The etiology of Kawasaki disease remains unknown, although clinical and epidemiological features strongly suggest an infectious cause. A self-limited, generally nonrecurring illness that manifests itself by fever, rash, enanthem, conjunctival injection, and cervical adenopathy fits well with an infectious etiology or trigger. The epidemiological features noted above, including age distribution, winter–spring seasonality, occurrence of community outbreaks with wave-like geographic spread, and apparent epidemic cycles, are suggestive of a transmissible childhood disease. The laboratory features also suggest infection. However, efforts to identify an infectious agent in Kawasaki disease with conventional bacterial and viral cultures and serological methods, as well as with animal inoculation, have failed to identify an infectious cause. An attractive hypothesis is that Kawasaki disease is caused by a ubiquitous infectious agent that produces clinically apparent disease only in certain genetically predisposed individuals, particularly Asians. Its rarity in the first few months of life and in adults suggests an agent to which the latter are immune and from which very young infants are protected by passive maternal antibodies. Because little evidence exists of person-to-person transmission, this hypothesis assumes that most infected children experience asymptomatic infection with only a small fraction developing overt clinical features of Kawasaki disease. The genetic basis of susceptibility is currently unknown. The hypothesis that Kawasaki disease is related to a bacterial superantigenic toxin has been suggested because of the reported selective expansion of Vß2 and Vß8 T-cell receptor families, but this theory remains controversial.37–40 A recent prospective multicenter study failed to show a significant difference in the prevalence of toxin-producing strains between patients with Kawasaki disease and febrile controls.41 Recent investigations support an alternative hypothesis: The immune response in Kawasaki disease is oligoclonal (antigen driven, ie, similar to a response to a conventional antigen) rather than polyclonal (as found typically in superantigen-driven responses), and immunoglobulin A (IgA) plasma cells play a central role.42–44 It also is possible that Kawasaki disease results from an immunologic response that is triggered by any of several different microbial agents. Support for this hypothesis includes documented infection by different microorganisms in different individual cases, failure to detect a single microbiological or environmental agent after almost 3 decades of study, and analogies to other syndromes caused by multiple agents (eg, aseptic meningitis). This hypothesis is somewhat difficult to reconcile with the distinctive clinical/laboratory picture of Kawasaki disease and with its epidemiological features, however. Efforts to associate Kawasaki disease with exposure to drugs or to such environmental pollutants as toxins, pesticides, chemicals, and heavy metals have failed, although clinical similarities between Kawasaki disease and acrodynia (mercury hypersensitivity) are notable. Striking immune perturbations occur in acute Kawasaki disease, including marked cytokine cascade stimulation and endothelial cell activation. The key steps leading to coronary arteritis are still being clarified, but endothelial cell activation, CD68+ monocyte/macrophages, CD8+ (cytotoxic) lymphocytes, and oligoclonal IgA plasma cells appear to be involved.43,45 The prominence of IgA plasma cells in the respiratory tract, which is similar to findings in fatal viral respiratory infections, suggests a respiratory portal of entry of an etiologic agent or agents.44 Enzymes including matrix metalloproteinases that are capable of damaging arterial wall integrity may be important in the development of aneurysmal dilatation.46 Vascular endothelial growth factor (VEGF), monocyte chemotactic and activating factor (MCAF or MCP-1), tumor necrosis factor- (TNF- ), and various interleukins also appear to play important roles in the vasculitic process.47–54
Сосудо-ассоциированная лимфоидная ткань Современные данные заставляют предположить, что атеросклероз может быть системной аутоиммунной реакцией против белка теплового шока 60, которая сначала идет в местах предрасположенности, т.е. в интиме разветвления артерий. Давно была описана локальная инфильтрация атероматозных бляшек мононуклеарными клетками, в основном происходящими из макрофагов пенистыми клетками, Т-клетками и гладкомышечными клетками. В течение последних нескольких лет исследования были сконцентрированы на ранних стадиях развития атеросклероза и на здоровых артериях, взятых от молодых лиц, не страдавших артериальной болезнью. Предсуществующие мононуклеарные инфильтрации в здоровых артериях у детей и подростков в районах, известных, как места предрасположенности для последующего развития атеросклероза, состоят в основном из активированных Т-клеток, макрофагов и дендритных клеток, только с небольшим количеством тучных клеток и отсутствием В-клеток естественных киллеров. По аналогии с ассоциированной со слизистой лимфоидной тканью, эти скопления названы ассоциированной с сосудами лимфоидной тканью. Предполагается, что она имеет сходную функцию, как локальная система иммунонадзора, мониторирующая появление в потоке крови потенциально опасных эндогенных или экзогенных антигенов.
В дополнение к значительному накоплению мононуклеарных клеток, области ассоциированной с сосудами лимфоидной ткани характеризуются типичным распределением экстрацеллюлярных матриксных белков: коллагена типа I, коллагена типа III, фибронектина и тенасцина (tenascin), экспрессирующихся преимущественно в ассоциированной с сосудами лимфоидной ткани, в то время как коллаген типа IV, коллаген типа V, коллаген типа VI и ламинин показывают гомогенное распределение по всем областям интимы. Молекулы сосудистой адгезии типа I, внутриклеточные молекулы адгезии типа II и Р-селектин уже присутствуют в здоровых эндотелиальных клетках маленьких детей. Взаимодействие между молекулами адгезии, компонентами внеклеточного матрикса и клеточными элементами ассоциированной с сосудами лимфоидной ткани может обеспечивать базис для клеточной аккумуляции в областях ассоциированной с сосудами лимфоидной ткани и возможного развития атеросклеротических поражений на поздних стадиях жизненного цикла [64].
Таким образом, сосудо-ассоциированная лимфоидная ткань является предшественником атеросклеротических поражений.
Реакция врожденного и приобретенного иммунитета на белки теплового шока Атеросклероз - это воспалительное заболевание, индуцированное нарушением липидного метаболизма в местах гемодинамического напряжения в сосудах. Исследования на людях и экспериментальных животных моделях показали участие врожденного и приобретенного иммунных механизмов в процессе болезни [36].
Белки теплового шока участвуют в процессе узнавания врожденным иммунитетом [73].
Врожденный иммунитет человека может реагировать на различные микробные продукты так же, как и на другие субстанции, такие как белки теплового шока, таксол и ненасыщенные жирные кислоты. Опосредованный в основном семейством Toll-cходных рецепторов (TLR) и ассоциированный с сигнальными молекулами врожденный иммунитет человека выполняет много функций, начиная от защитной до координации клеточного роста, так же, как и другие клеточные функции. К настоящему времени 10 генов для TRL-рецепторов были идентифицированы в геноме человека. Биохимические исследования и генетический анализ, выполненные в экспериментах на трансгенных мышах, выявили специфические лиганды для нескольких TRL-рецепторов. TRL-внутриклеточные домены могут затем специфически рекрутировать адапторные белки, включая MyD88, TIRAP/MALS, TRIF и TOLLIP. Эти адапторные белки последовательно ассоциируются с семейством ассоциированных с рецептором интерлейкина-1 киназ (IRAK1, 2, м, 4). Рекрутирование множества сигнальных белков ведет к активации факторов транскрипции, таких, как NF kappa B, AP-1 и IRFS, которые ответственны за транскрипцию специфических генов. Человеческий врожденный иммунитет проявляется в различных клетках и тканях. Хорошо координированная система сигнализации врожденного иммунитета позволяет человеческим клеткам и тканям должным образом реагировать на различные субстанции. Было показано, что неправильная регуляция такого события ведет к различным заболеваниям, включая астму, атеросклероз и рак. TLR-рецепторы, так же как другие внутриклеточные сигнальные белки, могут потенциально служить в качестве терапевтических мишеней при лечении множества заболеваний человека. В данном обзоре обсуждаются на молекулярном уровне регулирование передачи информации в системе врожденного иммунитета и механизмы его связи с болезнями человека [55].
Клеточный и гуморальный иммунитет к филогенетически весьма консервативному антигену белка теплового шока 60 (hsp60) является инициирующим механизмом самых ранних стадий атеросклероза. Если артериальные эндотелиальные клетки подвергаются воздействию классических факторов риска атеросклероза, это ведет к экспрессии hsp60, который может служить мишенью для предсуществующего перекрестно реагирующего антимикробного иммунитета к hsp60 или к аутоиммунным реакциям к биохимически измененному автологичному hsp60. Эндотелиальные клетки также могут связывать микробный или автологичный hsp60 с помощью сходных с Toll рецепторов, обеспечивая другую возможность для создания мишеней для адаптивных или врожденных иммунных эффекторных механизмов [90].
Врожденный иммунитет Сигнал опасности подается особыми сохраненными молекулами патогенов (pathogen-associated molecular pattern (PAMP)). Решение об ответе или игнорировании определенного антигена совершается рецепторами врожденного иммунитета после активации PAMP-молекул, таких как липополисахарид. Рецепторы этого типа, называемые pattern recognition receptors (PRR), были идентифицированы в большом числе. Многие из них принадлежат к семейству Toll-like receptors (TLR). Основными функциями PRR являются опсонизация, активация комплемента или каскада свертывания, фагоцитоз, активация провоспалительных сигнальных путей и индукция апоптоза.
Фундаментальная черта секретируемых PRR - это то, что их экспрессия регулируется в течение реакции острой фазы и происходит на ранней стадии инфекции. Некоторые белки острой фазы, такие, как С-реактивный белок или белки комплемента, принадлежат к этой группе.
Рецепторы клеточной поверхности, экспрессируемые на макрофагах и дендритых клетках, функционируют как PRR, что опосредует фагоцитоз микроорганизмов. Типичным примером являются Toll-like рецепторы. Молекулы распознавания существуют также в цитозоле, где они идентифицируют патогены и вызывают ответы для их блокирования. Хорошим примером является недавно открытая система нуклеотид-связывающего домена олигомеризации. Стимуляция антиген-презентирующих клеток PRR является предпосылкой эффективной презентации антигенов и стимуляции адаптивного иммунитета.
После узнавания лигандов TLR индуцируют разнообразные гены защиты. Последние включают воспалительные цитокины и хемокины, антимикробные пептиды, ко-стимулируюшие молекулы и др.
Инфекция является стрессом, как для микроба, так и для хозяина. Hsp являются сигналами для иммунной системы как о повреждении, так и о клеточном стрессе.
Hsp65 стимулирует человеческие моноциты освобождать провоспалительные цитокины. Свойства молекулярных шаперонов включают активацию эндотелиальных и эпителиальных клеток, индукцию резорбции кости и нейропротекцию. Hsp (gr96 и hsp70 наиболее активны) являются индукторами Т-клеточно-опосредуемого иммунного ответа на опухоли и вирусы. Hsp - натуральные адъюванты и, как таковые, активируют антиген-презентирующие клетки. Специфические рецепторы hsp были обнаружены на поверхности определенных клеточных типов. Клетки, поглощающие hsp путем эндоцитоза, эффективно активируются. В последние годы определенные клеточные поверхностные рецепторы (включая TLR семейство) были идентифицированы, как молекулы участвующие в формировании hsp-рецепторных комплексов. TLR связывают hsp и передают их сигнал. Hsp активируют эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки и макрофаги путем сходным с активацией липополисахаридом. CD91 является общим рецептором для gp 96, hsp90, hsp70 и калретикулина.
N-терминальный участок поверхностно связанного hsp70 связывается C1q. Hsp60 также проводит активацию комплемента по классическому пути.
Один из механизмов влияния инфекции на развитие атеросклероза - это запускание реакций врожденного иммунитета. Врожденный иммунитет включает несколько различных типов клеток, в том числе эндотелиальные клетки и мононуклеарные фагоциты. И эндотелиальные клетки, и макрофаги экспрессируют рецепторы к широкому разнообразию молекулярных образцов патогенов (molecular pattern of pathogens).Эти рецепторы включают в себя различные рецепторы-скавенджеры и TLR рецепторы. К настоящему времени было идентифицировано более 10 человеческих TLR рецепторов. Разнообразные бактериальные и грибковые компоненты являются известными TLR-лигандами, включая пептидогликаны для TLR2, липополисахариды для TLR4, флагеллины для TLR5 и неметилированный CpG в бактериальных ДНК для TLR9 . Возможно, что TLR рецепторы могут быть коллективно ответственны за распознавание (детекцию) большого числа микробных патогенов. TLR рецепторы являются эволюционно сохраненными рецепторами врожденного иммунитета, которые разделяют с IL-1 рецептором сигнализирование с целью активации NF-kB пути и освобождения воспалительных цитокинов. Поэтому участие TLR индуцирует экспрессию большого количества генов, таких, как кодирование белков, участвующих в рекрутировании лейкоцитов, продукции активированного кислорода и фагоцитоза. Активация TLR также вызывает продукцию цитокинов, что приводит к локальному воспалению. Воздействие на TLR также индуцирует апоптоз, что является, вероятно, ключевым событием в первой линии защиты. Экспрессия TLR4 в атеросклеротических бляшках было обнаружена преимущественно в богатых липидами и инфильтрованных макрофагами местах повреждений. В атеросклеротических бляшках увеличена экспрессия TLR1, TLR2 и TLR4. Таким образом, TLR могут иметь критическое значение в активации воспаления при атеросклерозе.
TLR4/CDM является рецептором для нескольких hsp, запускающим сигнальные пути, ведущие к провоспалительным ответам во время инфекции.
Хламидийный hsp60 и человеческий hsp60 могут действовать как внеклеточные агонисты и индуцировать фактор некроза опухолей-альфа (TNF-a) и продукцию матриксной металлопротеиназы макрофагами. Они же индуцируют E-селектин, ICAM-1 и VCAM-1 экспрессию в эндотелиальных клетках в количествах, близких к индуцируемым эндотоксином. Оба подают сигнал опасности системе врожденного иммунитета, вызывающей продукцию TNF-a, IL-6, IL-12 и IL-15 эндотелиальными клетками и макрофагами.
Дендритные клетки располагаются на пересечении путей врожденного и адаптивного иммунных ответов. Эффективная активация системы адаптивного иммунитета происходит только тогда, когда дендритные клетки стимулируются патогеном, представленным в сохраненном молекулярном образце. Последующий процесс созревания дендритных клеток - это сложный процесс развития, характеризующийся индукцией стимулирующей активности, секрецией провоспалительных цитокинов, процессингом антигена и его презентацией и миграцией клеток в лимфатические узлы. Созревание дендритных клеток, индуцированное патогеном, опосредовано прежде всего TLR -рецепторами [73].
Связывание лигандов к рецепторам для врожденного иммунитета ведет к интернализации лиганд-рецепторного комплекса, активации клетки и формированию воспалительного защитного ответа через активацию различных факторов транскрипции, особенно NF-kB. Клеточные компоненты системы врожденного иммунитета уже собраны в интиме артерий на определенных участках разветвления, известных как места предрасположенности для дальнейшего развития атеросклероза.
Когда адгезия и трансэндотелиальная миграция лейкоцитов подавлена из-за недостатка экспрессии молекул адгезии или хемотаксических молекул, атеросклеротические поражения уменьшаются или не развиваются вовсе.
Присутствие моноцитов абсолютно необходимо для развития атеросклероза.
Основные рецепторы-скавенджеры - это CD36, SR-P1 SR-A (связывает oxLDL).
Липополисахарид индуцирует неспецифическое воспаление, реагирует с разными TLR. TLR2 и TLR4 связывают hsp.
Гуморальные компоненты врожденного иммунитета включают натуральные антитела, компоненты комплемента, белки острой фазы, такие как С-реактивный белок, матрикс-металлопротеиназа и ее антагонисты, тканевые ингибиторы металлопротеиназы. Давно было известно, что компоненты комплемента, как результат активации через классический, альтернативный или маннозо-зависимый пути, находятся в атеросклеротических повреждениях и, по-видимому, образуют механизм перехода от врожденного к адаптивному иммунитету.
Натуральные антитела определенного идеотипа (D15), направленные против oxLВL, принадлежат к IgM типу, продуцируются особыми B1-клетками. Они характеризуются специальными рецепторами, предназначенными для собственных антигенов. Они связывают окисленные фосфолипиды и удаляют LDL. Они же защищают от пневмококковой инфекции [90].
Человеческие и хламидиальные hsp60, оба присутствующие в человеческой атероме, могут активировать сосудистые клетки и макрофаги. Однако трансмембранные сигнальные пути, посредством которых внеклеточные hsp60 могут активировать клетки, остаются неясными. CD14, рецептор моноцитов для липополисахаридов, связывает многочисленные микробные продукты и может опосредовать активацию моноцитов/макрофагов и эндотелиальных клеток, таким образом способствуя иммунному ответу. Показано, что человеческий hsp60 активирует человеческие PBMC (SMC) и происходящие из моноцитов макрофаги через CD14 сигнальный путь и p38 митоген-активируемую протеинкиназу, разделяя этот путь с бактериальным липополисахаридом. Эти открытия обеспечивают дальнейшее понимание молекулярных механизмов, посредством которых внеклеточные hsp могут участвовать в атеросклерозе и других воспалительных процессах за счет активации системы врожденного иммунитета [48].
Белок теплового шока hsp60 является ключевой мишенью Т-клеток и гуморального ответа при хроническом воспалении или атеросклерозе. Показано, что человеческий hsp60 является антигеном, узнаваемым клетками системы врожденного иммунитета, такими, как макрофаги. Как мышиные, так и человеческие макрофаги отвечают на контакт с экзогенным человеческим hsp быстрым освобождением фактора некроза опухолей-альфа. Человеческий hsp60 оказывает синергичное действие с интерфероном гамма в отношении провоспалительной активности. И, наконец, человеческий hsp60 индуцирует экспрессию генов Th1, активирующих цитокины: интерлейкин-12 и интерлейкин-15. Эти открытия идентифицируют автологичный hsp60, как сигнал опасности для системы врожденного иммунитета с важными приложениями для роли локальных экспрессии / освобождения hsp60 в хроническом Th1-зависимом hsp60 тканевом воспалении [16].
Иммунологическая защита белков теплового шока Каждый доминирующий собственный антиген обслуживается взаимодействующим комплексом Т и В клеток, который включает клетки с рецепторами для антигенов (antigen-specific) и клетки с рецепторами к антиген-специфическим рецепторам (анти-идеотипические). Некоторые из этих лимфоцитов супрессорные, другие - стимулирующие. Из-за взаимоотношений между различными взаимодействующими лимфоцитами в сети некоторые лимфоциты активируются даже без стимуляции специфическими антигенами в иммуногенной форме. Состояние автономной активности, определяется функциональным представлением конкретного собственного антигена вокруг которого организована сеть. Другими словами, картина собственного антигена закодирована когортой лимфоцитов (концепция иммунологического "гомункулуса).
Естественный аутоиммунный репертуар представляется качественно неизменным и направленным против высоко сохраненной совокупности иммунодоминантных антигенов, включая hsp. В количественном отношении он может варьировать.
Экспериментальные данные поддерживают точку зрения, что сохраненные hsp (собственные или чужие) являются посредниками между сигналом опасности и контрольными механизмами аутоиммунитета.
Инфекция C. pneumoniae может приводить к выраженной ИБС только у генетически предрасположенных субъектов, страдающих от умеренного иммунодефицита. /73/
Таким образом, в иммунном ответе на белки теплового шока участвуют механизмы как врожденного, так и адаптивного иммунитета.
Эволюцонное значение инфекционно-аутоиммунного-воспалительного патогенеза атеросклероза Естественный отбор эффективен до окончания репродуктивного возраста и гарантирует в это время оптимальное выживание. Современные условия жизни, включающие улучшение гигиены, профилактической и лечебной медицины, так же как и социально-экономическое и политическое развитие, привели к увеличению средней ожидаемой продолжительности жизни, что позволило большей части населения достигать возраста, который далеко превосходит репродуктивную фазу. Концепция дарвиновской эволюции о развитии связанных с возрастом болезней в принципе постулирует, что гены, которые действуют благоприятно в более молодые годы на успешное размножение, могут оказывать неблагоприятный эффект в преклонные годы, когда селекционное давление не представляется больше эффективным. Примеры этого механизма плейотропного антагонизма, взятые из работ Института Биомедицинских исследований старения в Инсбруке, Австрия, включают в себя атеросклероз, неопасную и злокачественную гипертрофию простаты, болезнь Альцгеймера и реципрокные взаимоотношения между клеточным старением и раком [88].
Нам представляется, что ситуация выглядит несколько иначе. Дело в том, что из истории развития техники известно, что невозможно оптимизировать все параметры технического изделия одновременно. Так, например, невозможно достичь одновременно максимальной дальности действия и максимальной бомбовой нагрузки у бомбардировщика. Весьма часто противоречат друг другу требования максимальной эффективности и максимальной надежности. Так и в данном случае, требование максимальной надежности протективного иммунитета противоречит требованию максимальной защищенности от аутоиммунных реакций. Естественный отбор выбирает оптимальный компромисс между этими противоречащими друг другу требованиями. В качестве примера можно привести холецистит. Человек может жить без желчного пузыря, наличие которого создает угрозу холецистита. Но без желчного пузыря желчь будет поступать в пищеварительный тракт непрерывно, т.е. не оптимально.
Кроме того, аутоиммунная реакция к hsp60 - это пример молекулярной мимикрии микроорганизма под белки хозяина, защищающей его от иммунной системы последнего. Взаимоотношения паразита и хозяина приводят к их ко-эволюции, результатом которой, как известно, является снижение патогенности.
Таким образом, патогенез атеросклероза должен быть понят с позиций современной теории эволюции.
Белки теплового шока при различных болезнях и старении Функция шаперонов играет ключевую роль в секвестрировании поврежденных белков и в восстановлении после протеотоксического повреждения. Синтез шаперонов индуцируется стрессом окружающей среды. Они называются белками теплового шока. В данном обзоре суммируется современные данные о повреждении белков в стареющих организмах, об изменениях в деградации белков, экспрессии шаперонов и их функции в процессе старения, так же как участие шаперонов в долговечности и клеточном старении. Обсуждается роль шаперонов в таких болезнях старости, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и других нейродегенеративных болезнях, так же как и при атеросклерозе и раке. Описан баланс распределения между нуждой в шаперонах и их доступностью в стареющих организмах, или другими словами, как шапероны перегружают развитие [82].
Множественные исследования показали повышение уровня в крови белков теплового шока при системной гипертонии, коронарной артериальной болезни, каротидном атеросклерозе, инфаркте миокарда и ишемии [32].
Было сообщено о большом увеличении смертности, связанном с преждевременным атеросклерозом с болезнью коронарных артерий и инсультом, у пациентов с systemic lupus erythematosus (SLE), антифосфолипидным синдромом (APLS) или ревматоидным артритом (RA). Исследования показали сравнительный риск 5 для инфаркта миокарда, от 6 до 10 - для инсульта у пациентов с SLE и 3,6 - для сердечно-сосудистых смертей у пациентов с RA. Основные факторы риска атеросклероза включают не только классические факторы, выявленные в эпидемиологических исследованиях, как в исследовании Framingham (возраст, высокий уровень холестерина, гипертония, diabetes mellitus и ожирение), но также продолжительное лечение глюкокортикоидами, большая продолжительность SLE, период после менопаузы и сердечная недостаточность. SLE per se является независимым фактором риска. Влияние на факторы риска и эффективный контроль над воспалением должны быть включены в лечение болезней соединительной ткани с целью защиты пациентов от атеросклероза [63].
Таким образом, белки теплового шока участвуют в патогенезе старения, болезней соединительной ткани и сердечно-сосудистых болезней.
Соотношение аутоиммунных реакций и классических факторов риска в патогенезе атеросклероза Когда создается новая гипотеза об этиологии и патогенезе болезни, всегда существует опасность, что она будет представлена как единственно приемлемое объяснение данного патологического состояния. Имея в виду хорошо доказанный многофакторный патогенез атеросклероза, не постулируется, что иммунитет к hsp является единственной причиной атерогенеза, в особенности на поздних стадиях, когда имеют место клинически очевидные проявления, такие, как инфаркт миокарда, инсульт и другие зависящие от атеросклероза симптомы. Цена, уплачиваемая за протективный иммунитет к микробному hsp60 - это риск перекрестной реактивности к hsp60, экспрессируемому артериальными эндотелиальными клетками, которые подвергаются действию стрессовых факторов, известных сейчас, как классические факторы риска атеросклероза. Первая воспалительная стадия атеросклероза проходит на ранних стадиях жизненного цикла, задолго до того, как она очевидно проявится клинически. Более сильные повреждения, которые ведут к атеросклероз-зависимым органо-специфическим или системным симптомам, происходят только тогда, когда имеют место классические факторы риска атеросклероза, в особенности те, которые связаны с обменом холестерина [46].
Постулируется, что требуется "плата" за протективный иммунитет против микробного белка теплового шока 60 в виде опасности перекрестного реагирования с человеческим hsp60, который экспрессируется эндотелиальными клетками, подвергающихся стрессовому воздействию классических факторов риска атерогенеза, таких, как гипертония, высокий уровень холестерина, компоненты табачного дыма и другие токсины и т.д. Hsp60 является филогенетически высоко консервативным белком, существует более, чем 55% гомология между бактериальным hsp60 и человеческим гомологом, являющаяся базисом для этой перекрестной реактивности [87].
Таким образом, аутоиммунная реакция, вызванная инфекцией, на собственные белки теплового шока является инициаторным механизмом атеросклероза, которая переходит в болезнь под действием классических факторов риска атеросклероза, которые, как стрессовые факторы, усиливают образование белков теплового шока.
Обратимые и необратимые стадии атеросклероза Исследования на кроликах и людях дали экспериментальное свидетельство, что аутоиммунные реакции играют главную роль в инициальных стадиях развития атеросклероза. Это включает инфильтрацию артериальной интимы Т-клетками, реагирующими с белками теплового шока hsp65/60 и появление анти-hsp65/60 антител. Эта ранняя иммунологически опосредуемая стадия атеросклероза является еще обратимой, но если дополнительные факторы риска, такие как высокий уровень холестерина, имеют место, возникает значительные, в основном необратимые, повреждения [89].
Таким образом, первая стадия атеросклероза, которая заключается в формировании аутоиммунной реакции на собственные белки теплового шока, вызванной инфекцией, еще обратима, но становится необратимой при участии классических факторов риска атеросклероза.
Атеросклероз и хроническое воспаление В своей статье "Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса" (Российский кардиологический журнал , 1999, № 5) Титов В.Н. пишет:
"Общность воспаления и атеросклероза вполне естественна, поскольку оба синдрома формируют одни и же клетки рыхлой соединительной ткани: эндотелиальные и гладкомышечные, фибробласты, моноциты и макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты и, в меньшей степени, Т- и В-лимфоциты. (I). При воспалении и атеросклерозе адгезию (фиксацию) моноцитов и нейтрофилов на поверхности эндотелия активируют одни и те же белки клеточных взаимодействий: интегрины на мембране нейтрофилов и моноцитов, Е-селектин на мембране эндотелия и Р-селектин - тромбоцитов. (II). При обоих синдромах происходит активная инфильтрация (хемотаксис) тканей циркулирующими в крови моноцитами и нейтрофилами (функциональные фагоциты). (III). В обеих ситуациях активированные нейтрофилы в реакции "респираторного взрыва" усиливают образование супероксид-радикалов и активируют перекисное окисление белков и липидов; одновременно с белками перекисному окислению подвергаются и поли-ЖК в составе поли-ЭХ ЛПНП. (IV). Как при воспалении, так и при атеросклерозе, гибель функциональных фагоцитов путем некроза приводит к активации синтеза клетками хемиатрактантов и секреции интерлейкинов. (V). Как при воспалении, так и при атеросклерозе, в ответ на секрецию клетками рыхлой соединительной ткани интерлейкина-6, гепатоциты усиливают синтез и секрецию в кровь позитивных белков острой фазы (С-реактивный белок, сывороточный амилоид А (САА), гаптоглобин, альфа-1 ингибитор протеиназ, липопротеин (а) и фибриноген. (VI). При обоих синдромах в интиме артерий пролиферируют гладкомышечные клетки, формируются липидные пятна (полосы) и увеличивается содержание ЭХ как в клетках, так и во внеклеточном матриксе. (VII). Клинически как синдром воспаления, так и процесс атерогенеза, могут продолжаться длительное время, при этом периоды обострения чередуются с периодами ремиссии. (VIII) Синдром воспаления неспецифичен: физиологические проявления его во многом одинаковы в ответ (а) на микробную или вирусную инфекции, (б) циркуляцию в крови денатурированных (модифицированных) макромолекул белка (ЛПНП, клеточные макроферменты, иммунные комплексы), а также (в) в ответ на гибель клеток путем некроза. При синдроме воспаления нейтрофилы, как функциональные фагоциты, поглощают и обезвреживают внедрившиеся в организм микроорганизмы, а моноциты - макрофаги (также функциональные фагоциты) поглощают в крови и тканях эндогенные макромолекулы белка после их физиологической денатурации (перекисное окисление, гликирование, формирование иммунных комплексов)
Следовательно, синдром воспаления и процессы атерогенеза состоят из одних и тех же функциональных реакций".
С атеросклерозом связаны С-реактивный белок, растворимый VCAM-1, растворимый E-селектин, эндотоксин и растворимый hspS60. Проатерогенные медиаторы: IFN-g, IL-8, Il-12, IL-1b, Il-18, CD40-CD154, MCP (macrophage chemoattractant protein), CCL-b, лейкотриен P4 и 12/15 продукты липоксигеназы.
Антиатерогенными свойствами обладают IL-4, Il-10, PPR-g, TGF b (transforming growth factor) и PD6 (platelet-derived growth factor).
Хемокины принимают участие в развитии атеросклероза.
С-реактивный белок связывается липопротеинами и активирует систему комплемента по классическому пути. Он откладывается в сосудистой стенке.
CD40/CD40L рецептор находится на поверхности эндотелиальных клеток, гладкомышечных клеток и макрофагов. Он имеет проатерогенные функции: способствует экспрессии металлопротеиназы, прокоагулянтного тканевого фактора, хемокинов и цитокинов. Инициальная экспрессия CD40/CD40L рецептора может запускаться ox LDL [90].
Патогенез атеросклероза - многофакторный процесс. К наиболее важным факторам риска, кроме семейной предрасположенности, относятся гиперхолестеринемия, артериальная гипертония, диабет, курение и другие. В последние годы появляется все больше данных о роли воспаления и инфекции в развитии атеросклероза. В пользу этой гипотезы свидетельствует наличие показателей воспаления в задействованных сосудах и в крови страдающих от атеросклероза лиц. Мнения относительно воспалительной теории начали появляться с 1990-ых годов. Было доказано, что локальное воспаление в субэндотелиальном слое средних и больших артерий состоит из специфической иммунной реакции (активация Т-лимфоцитов) и неспецифического увеличения моноцитов в артериальной стенке в течение всего процесса атерогенеза. Воспаление в бляшке может удерживать несколько факторов, участвующих в атеросклеротическом процессе, таких как холестерин окисленных липопротеинов низкой плотности, увеличенное образование различных супероксидов, активированные макрофаги, активированные Т-лимфоциты, цитокины (интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерферон гамма) и липопротеин Lp (a). В этом процессе воспаления уровни С-реактивного белка (белок острой фазы), фибриногена и скорость оседания эритроцитов повышены, как реакция организма на неспецифические хронические инфекции. Поэтому считается, что увеличенный уровень фибриногена и скорости оседания эритроцитов являются маркерами кардиоваскулярного риска. Некоторые работы посвящены противовоспалительным эффектам статинов, поскольку они понижают уровень С-реактивного белка, поэтому они также уменьшают кардиоваскулярный риск, а не только снижают уровень холестерина. Также аспирин, как противовоспалительный агент, изменяющий уровень С-реактивного белка, полезен пациентам с болезнью сосудов из-за его антиагрегационных и противовоспалительных эффектов. Ингибиторы АПФ также оказывают противовоспалительное действие путем блокады продукции ангиотензина II (артериальная стенка и атеросклеротическая бляшка). Ингибиторы энзимов, изменяющие ангиотензин, могут также производить частичный противовоспалительный эффект. Инфекционная теория подтверждается также выявлением некоторых микроорганизмов в атеросклеротической бляшке и в крови (Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae и др.). На аутоиммунное происхождение указывает присутствие специфических иммунных реакций против белков теплового шока или oxLDL. Эта инфекционная теория открывает новые возможности терапии. Так, применение антибиотиков может привести к стабилизации атеросклеротической бляшки с позитивными последствиями, как было обнаружено во многих исследованиях [40].
Провоспалительные цитокины Т-клеток, интерлекин-2 и интерферон-g, были обнаружены в больших количествах в бляшках (интерлейкин-2 в 50% и интерферон-гамма в 30% бляшек, как выявлено методами иммуногистохимии и мРНК-анализом для обоих цитокинов методом ПЦР). По контрасту интерлейкин-4 и интерлейкин-5 наблюдались редко (оба цитокина в 10% бляшек согласно методам иммуногистохимии, мРНК интерлейкина-4 10% и интерлейкина-5 40% методом ПЦР). Это демонстрирует преимущественно провоспалительный по Th1-типу Т-клеток ответ при атеросклерозе. Этот вывод получает дальнейшие подтверждение в фактах экспрессии провоспалительного цитокина интерлейкина-1 макрофагами бляшки и эндотелиальными клетками Дополнительно, хемокин, интерлейкин-8 и макрофагальный стимулирующий дифференциацию цитокин, гранулоцит-моноцит стимулирующий образование колоний фактор наблюдались в тканях бляшки, заставляя предположить, что микроокружение способствует рекрутированию моноцитов и дифференциации макрофагов. Наблюдались, однако, случайные эозинофилы и В-клетки, что совместимо с микрогетерогенностью внутри бляшки. В заключение, противовоспалительные и фибриногенные цитокины, трансформирующий фактор роста бета1-3 и его белок-носитель, латентный связывающий трансформирующий фактор роста бета-протеин были найдены в больших количествах во всех бляшках. Эти результаты совместно показывают, что провоспалительный, Th1-тип клеточного иммунного ответа имеет место в атеросклеротической бляшке. Баланс между провоспалительными и противовоспалительнвми цитокинами может быть решающим для прогрессирования атеросклероза ответом [23].
Макрофаги, экспрессирующие hsp60, могут быть лизированы аутоантителами, которые могут носить вклад в клеточную смерть в атеросклеротической бляшке in vivo [77].
Интерлейкин-4 может оказаться цитокином, имеющим ведущее значение в ранних "воспалительных" атеросклеротических повреждениях и может служить мишенью для иммуномодуляции [30].
Дендритные клетки в сосудистых бляшках демонстрируют маркеры активации CD86, CD83, которые отсутствуют в дендритных клетках здоровой интимы. Они превращаются в зрелые клетки, способные стимулировать Т-лимфоциты. Этот процесс идет параллельно с распадом сети дендритных клеток. Может быть, эти процессы взаимосвязаны.
В нормальных артериях была найдена базовая экспрессия ICAM-1 и Р-селектина (эндотелиальные клетки), ELAM-1 отсутствует (используется для адгезии нейтрофилами). Факторы риска индуцируют экспрессию ICAM-1, VCAM-1 и ELAM-1.
Молекулы клеточного матрикса могут ингибировать или, наоборот, способствовать миграции и функции иммунных клеток. Тройные спирали коллагена используются дендритными клетками для движения по ним. Е-клетки движутся аналогично [90].
В то время как все клетки тела с ядрами имеют рецепторы для транспортных холестериновых частиц, т.е. нативных ЛПНП (LDL), макрофаги и гладкомышечные клетки (SMS) имеют дополнительные рецепторы-скавенджеры, которые связывают биохимически измененные, окисленные ЛПНП (oxLDL). В отличие от классических рецепторов для ЛПНП, эти рецепторы не насыщаемы.
OxLDL являются лигандами для макрофагальных рецепторов, включая CD36, SR-B1 и Cd14/TLR4. Минимально модифицированный LDL связывается с СD14, индуцирует распластывание макрофагов через TRL/MD2 и ингибирует фагоцитоз апоптических клеток. Вслед за активацией TRL/MD может также активироваться NF-kB и выделяться провоспалительные цитокины. Эти данные убедительно указывают на то, что обычный ответ врожденного иммунитета на апоптотические клетки и oxLDL включает конкурентное связывание с макрофагальными рецепторами-скавенджерами. Поэтому oxLDL способствуют образованию пенистых клеток, участвующих в развитии ранних повреждений в интиме, которые могут прогрессировать в присутствии других проатерогенных факторов.
Один из ранних ответов, индуцируемых oxLDL - это увеличение экспрессии VCAM-1, ключевой молекулы адгезии для моноцитов и Т-клеток на артериальной эндотелиальной поверхности. Сами по себе oxLDL не индуцируют хемотаксис макрофагов. Среди других биологических эффектов LDL - цитотоксический для эндотелиальных клеток, митогенный для макрофагов и гладкомышечных клеток, стимулирующий освобождение хемоатрактантного белка макрофагов и стимулирующего образование колоний моноцитов фактор из эндотелиальных клеток [90].
Гипотеза окислительной модификации была подробно рассмотрена в обзоре [83].
Антитела к oxLDL образуют комплексы с oxLDL в сосудистой стенке. Т-клетки из атеросклеротических бляшек специфически реагируют с oxLDL. OxLDL, по-видимому, играют роль в патогенезе атеросклероза, поскольку его прогрессирование может быть остановлено при создании толерантности к oxLDL иммунизацией oxLDL [90].
Связывание антигена с антителом вызывает активацию комплемента. Отложение холестерина активизирует комплемент.
В обычных атеросклеротических бляшках Th1-клетки, экспрессирующие цитокины IFN-g и IL-2, превалируют над IL-4, IL-5 и IL-10 продуцирующими Th2-клетками (Th-T-хелперами). Интерферон-гамма имеет провоспалительный, а значит, и проатерогенный эффект. Th1-клетки активируют макрофаги, ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток и синтез коллагена. Это ведет к нестабильности бляшки.
По контрасту, TGF-b (трансформирующий фактор роста бета) имеет противовоспалительный эффект. Он продуцируется макрофагами, гладкомышечными и Th3-клетками, имеет фибротический эффект и, таким образом, делает бляшку стабильной.
Антитела от пациентов с атеросклерозом реагировали специфически с бактериальными hsp65 и человеческими hsp60 в эндотелиальных клетках, которые лизировались этими антителами в присутствии комплемента через комплемент-опосредованную цитотоксичность или через антитело-зависимую клеточную цитотоксичность [90].
Незавершенный фагоцитоз Хроническое воспаление и хроническая инфекция характеризуются незавершенным фагоцитозом. Есть данные, что для хламидиальной инфекции (например, статья Долгих Т.И., Носковой Ф.В. "Оппортунистическая инфекция у детей", размещенная в ИНТЕРНЕТ), для вирусной инфекции вообще и конкретно для цитомегаловирусной инфекции (статья "Герпес", представляющая собой беседу зав лаб. коллекционных штаммов вирусов Н.Д. Лосева и консультанта компании "Virus research" проф. Голубева на радио "Свобода" и размещенная в ИНТЕРНЕТ), характерен незавершенный фагоцитоз. Для атеросклероза также характерен незавершенный фагоцитоз, который и является, по-видимому, непосредственной причиной накопления липидов в атеросклеротической бляшке. Возможно, что незавершенность фагоцитоза при атеросклерозе вызвана микробными факторами.
Таким образом, хроническое воспаление является важным механизмом атеросклероза.
Атеросклероз и апоптоз В обзоре А.М. Коршунова и И.С. Преображенской "Программированная смерть клеток - Апоптоз" (Неврологический журнал №1 1998; размещена в ИНТЕРНЕТ) представлены современные представления об апоптозе. В частности, указывается, что hsp являются индукторами апоптоза.
В настоящее время можно с определенной уверенностью утверждать, что основной вклад в суммарную клеточную гибель при атеросклерозе вносит апоптоз (статья Г.И. Сторожакова, Д.Б. Утешева "Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности", размещенная в ИНТЕРНЕТ).
Кальцификация сосудов является заметной особенностью атеросклероза, но механизмы сосудистой кальцификации все еще неизвестны. Поскольку связанные с костью белки, такие, как остеонектон и Gla белок матрикса, были обнаружены в кальцифицированных сосудистых тканях, кальцификация стала рассматриваться как организованный, регулируемый процесс, сходный с минерализацией ткани кости. Клетки гладкомышечной мускулатуры сосудов сейчас рассматривают как ответственные за сосудистую кальцификацию. Апоптоз гладкомышечных клеток, по-видимому, является ключевым фактором в этом процессе, в то время как другие факторы, включая межклеточные взаимодействия (макрофагов и гладкомышечных клеток), липидов и уровень неорганического фосфата плазмы модулируют процесс кальцификации [84].
Все увеличивающееся количество данных, полученных на животных моделях и на человеке, заставляет предположить, что апоптоз, или программируемая клеточная смерть, является главным событием патофизиологии атеросклероза. Хотя значение апоптоза для атеросклероза остается неясным, было высказано предположение, что клеточная смерть в результате апоптоза имеет отношение к нестабильности бляшки, ее разрыву и образованию тромба. В этой работе очерчены некоторые наиболее современные результаты, касающиеся инициации апоптоза при атеросклерозе со специальным акцентом на окислительном повреждении ДНК и РНК. Наши данные свидетельствуют о том, что гладкомышечные клетки и макрофаги в атеросклеротических бляшках экспрессируют различный набор апоптоз-связанных генов в ответ на проатерогенные стимулы. Хотя это является многообещающим исходным пунктом для создания анти-атерогенных лекарств, остается определить, сможет ли модуляция апоптоза стать клинически важным подходом к влиянию на прогрессирование бляшки [58].
Благодаря многим исследованиям в культуре клеток было установлено, что окисленные липопротеины низкой плотности могут стимулировать артериальный апоптоз, что включает как митохондриальный, так и рецепторный пути (Fas/FasL, фактора некроза опухолей рецепторы I and II), активирующие каспазный каскад и другие протеазы. Когда апоптоз ингибируется оверэкспрессией Bcl-2, oxLDL могут вызывать некроз через кальций-зависимый путь. В принципе, апоптоз, имеющий место в областях атеросклеротического поражения, играет роль в устранении дефектов эндотелиальных клеток, формировании стержня некроза в разрыве бляшки или ее растрескивании. Этот сложный патогенетический каркас может способствовать коронарным атеротромботическим событиям. В настоящее время патогенетическая роль апоптоза в тромбозе привлекательна, но нужны еще серьезные дополнительные доказательства. Когда выяснится точная роль oxLDL в сосудистой программируемой клеточной смерти, происходящей in vivo, это может помочь в создании терапевтических подходов к предотвращению атеросклероза и его клинических последствий [68].
В сердце, пораженном атеросклеротической коронарной болезнью, хроническая ишемия приводит к прогрессивной потере кардиоваскулярных клеток и, в конце концов, вызывает дисфункции миокарда или его несостоятельность. Различные типы стволовых клеток из эмбриональных или взрослых тканей имеют потенциал для регенерации функциональных кардиоваскулярных клеток в сердце, страдающем от ишемического повреждения. Однако местные или экзогенные стволовые клетки в ишемизированном сердце подвержены различным проапоптозным или цитотоксическим факторам. Более того, в течение репопуляции и дифференцировки определенное число вновь появившихся клеток могут погибнуть от апоптоза во время неокардиоваскулярного ремоделирования и морфогенеза. Эмбриональные и взрослые стволовые клетки могут иметь различные продолжительности жизни, как программированные генетически к апоптозу. Эндогенные факторы и факторы среды играют важные роли в регуляции стволовых клеток, включая воспалительные цитокины, факторы роста, поверхностные рецепторы, протеолитические энзимы, митохондриальное дыхание, ядерные белки, теломеразные активности, реагирующие на гипоксию белки и взаимодействие стволовых клеток с клетками хозяина. Прояснение молекулярных механизмов может помочь нам понять и создать терапию стволовыми клетками [25].
Таким образом, апоптоз является важным механизмом атеросклероза.
Методы лечения атеросклероза, предложенные на основании инфекционно-аутоиммунно-воспалительной гипотезы его патогенеза В течение последних нескольких декад патогенез атеросклероза стали связывать не только с отложением холестерина и клеточной пролиферацией в месте повреждения, но также с инфильтрацией иммунными клетками, которые участвуют как в системном, так и в локальном иммунном ответе. С болезнью стали связывать несколько антигенов-кандидатов, таких как окисленный липопротеин низкой плотности и белки теплового шока. Поскольку при лечении некоторых воспалительных и аутоиммунных заболеваний может быть использована иммунотерапия, представляет интерес выяснить, может ли терапия, основанная на тех же принципах, быть применена для профилактики и лечения атеросклероза [99].
В течение последней декады было сообщено о нескольких новых факторах риска атеросклероза, включая воспаление и инфекции. Сероэпидемиологические исследования привели к предположению о связи между несколькими микробами и коронарной болезнью сердца. Микробы или их структурные компоненты были найдены в атеросклеротических бляшках, но единственные интактные микробы, обычно присутствующие - это вирус герпеса и Chlamydia pneumoniae. Эти агенты способны инициировать и ускорять атеросклероз на животных моделях. Если они являются причиной продолжительной инфекции в сосудистой стенке, они могут прямо содействовать созданию провоспалительного, прокоагулянтного и проатерогенного окружения. Микробы могут также производить отложенный эффект, т.е. бактериальные белки теплового шока с высокой гомологичностью последовательности с человеческими белками теплового шока могут в присутствии хронической инфекции индуцировать иммунитет против сосудистой стенки, что ведет к атеросклеротическому процессу. Сейчас проводятся несколько исследований с применением антибиотиков, и они, возможно, прольют свет на роль бактерий в атеросклерозе. Причинная связь между инфекцией и атеросклерозом может быть доказана путем использования вакцин для предотвращения инфекции [54].
Экспериментальные исследования идентифицировали несколько кандидатов-антигенов, и существуют вдохновляющие данные, свидетельствующие о том, что иммуномодуляция, так же, как и иммунизация, могут замедлять прогрессирование атеросклероза [35].
Индуцирование иммунологической толерантности к beta2GPI путем скармливания антигена приводит к существенному уменьшению атеросклеротических поражений. Следовательно, beta2GPI является важным фактором развития атеросклероза [37].
Дальнейшее изучение роли иммунной системы в атерогенезе может увеличить наше понимание механизма данной сосудистой патологии и привести к созданию новых терапевтических стратегий при лечении атеросклероза [62].
Все еще не до конца понятно действие шаперонов, которое может привести к иммунотерапевтическому подходу. Данный обзор сконцентрирован на современной информации о роли hsp60 в патологии инфекционных и иммунных болезней. Обсуждаются модели действия этих молекул. Также обозреваются некоторые возможные терапевтические стратегии [74].
Изучение иммунного ответа млекопитающих на инфекционные агенты выявило, что члены семей hsp60 и hsp70 являются высокоимунодоминантными. Учитывая их высокую консервативность в ходе эволюции, это было удивительным, поскольку имеется очевидный риск запускания аутоиммунитета и аутоиммунной болезни во время защиты млекопитающего от инфекции. Однако детальные исследования иммунных ответов на hsp на моделях аутоиммунных болезней у животных привели к изменению мнения, что аутоиммунитет обязательно ведет к иммунной болезни. Было обнаружено, что модуляция аутоиммунитета к hsp является одним из путей предотвращения аутоиммунной болезни. По крайней мере, в некоторых случаях даже лечение аутоиммунных болезней с помощью иммунизации белками теплового шока дает эффект. Это было показано на адъювантном артрите у Lewis крыс и на инсулинзависимом диабете у NOD мышей. Hsp60 и hsp70 являются повсеместно распространенными белками. Их участие в регуляторных петлях аутоиммунитета может служить базисом для развития стратегий для предотвращения и/или лечения аутоиммунных болезней даже без знания причинного аутоантигена [19].
Плацебо-эффект кажется недостаточным, чтобы объяснить клинические преимущества, постоянно получаемые при питье растворов C. trachomatis. Может произойти индукция оральной толерантности (иммуномодуляция) к hsp60, что ведет к клиническим эффектам. Известные факторы риска атеросклероза не объясняют всех случаев атеросклероза. Если аутоиммунность к hsp60 участвует в патогенезе атеросклероза, то естественно приобретенная оральная толерантность к hsp60 может вносить вклад в географические различия в распространенности атеросклероза [65].
Было постулировано в структурных терминах, что макрофаги и Т/В-лимфоциты присутствуют в артериальной стенке с первых стадий болезни (жировые полосы) и до последних стадий, включая осложнения. Стартовым пунктом является функциональное повреждение эндотелия, вторичным - механические или васкулярные факторы риска (гипотеза повреждения). Следующим шагом является воспалительный каскад, который включает гуморальные (цитокины, факторы роста) и клеточные (увеличенный хемотаксис, адгезия и инфильтрация воспалительными клетками) механизмы. Они взаимодействуют друг с другом, превалируют и последовательно ведут к конечному фибропролиферативному ответу. Каждая стадия имеет свои собственные воспалительные компоненты и интерактивные пути. Следующие элементы являются выдающимися в этом процессе: 1) молекулы адгезии, включая Е-селектин, ICAM 1 и VCAM 1, содержание которых возрастает в бляшках и в циркулирующих элементах; рецепторы бляшек типа IIb/IIIa являются интегринами, которые принадлежат к тому же семейству; 2) цитокины либо с провоспалительной активностью, как интерлейкин-1, фактор некроза опухолей и лиганды, сходные с CD40, или с противовоспалительной активностью, сходные с гамма интерфероном; 3) факторы роста с бляшковым (PDGF) и фибробластическим (FGF) вариантами; 4) маркеры системного воспаления, плазменный С-реактивный белок и фибриноген, которые предсказывают риск инсульта и кардиоваскулярной смерти, интерлейкин-6, комплемент, тромбин и белки теплового шока могут действовать сходным, хотя и менее решающим путем. Свидетельство о пилотной роли воспаления в инсульте позволяют развить терапевтические стратегии для предотвращения болезни, используя естественные противоспалительные механизмы или ингибируя воспалительные элементы селективными (моноклональные антитела) или неселективными (IIb/IIIa рецепторы, противоспалительные средства) путями [3].
Начали осуществляться попытки применять антибиотики для лечения атеросклероза, например, азитромицин, однако прошло слишком мало времени, чтобы оценить долговременные эффекты их применения [5, 15, 31, 56, 66].
Для лечения атеросклероза предлагаются антихламидиальные вакцины [31].
Таким образом, главными намечающимися в настоящее время подходами к лечению атеросклероза с точки зрения инфекционно-аутоиммунной теории являются создание вакцин против микробов-патогенов, антибиотикотерапия, создание толерантности к аутоантигенам путем введения избытка антигена и применение противовоспалительных средств.
Заключение Подведем итог. Созданная в настоящее время инфекционно-аутоиммунно-воспалительная гипотеза патогенеза атеросклероза очень хорошо доказана экспериментальными и клиническими данными, а также созданием моделей атеросклероза на животных. Ее сейчас смело можно назвать теорией. Произошло ее интегрирование с другими известными фактами и теориями патогенеза атеросклероза, прежде всего с представлениями о роли факторов риска атеросклероза в его патогенезе. Более того, инфекционно-аутоиммунно-воспалительная теория открыла новые возможности для лечения атеросклероза. Соответствующие методы лечения сейчас создаются. Это и явится окончательным доказательством данной теории. Она хорошо связана с другими областями медицины и обладает значительным эвристическим потенциалом. Однако механизмы связи воспаления и собственно атерогенеза еще не совсем ясны. Вместе с тем, большое количество ученых, работающих над данной проблемой, внушает уверенность в ее скором разрешении. Также не следует забывать и о том, как это указывают многие авторы, что атеросклероз является многофакторным процессом.
Патогенез пролапса митрального клапана. Причина миксоматозных изменений створок клапана остается чаще нераспознанной, но, учитывая сочетание ПМК с наследственной соединительнотканной дисплазией, наиболее выраженной при синдромах Элерса - Данло, Марфана, несовершенном остеогенезе, гиипомастии у женщин, пороках развития грудной клетки, вероятность генетической обусловленности ПМК высока.
Морфологически изменения заключаются в разрастании мукозного слоя створки клапана. Его волокна внедряются в фиброзный слой, нарушая целостность последнего, в результате чего поражаются сегменты створок, находящиеся между хордами.
Это приводит к провисанию и куполообразному прогибу створки клапана в сторону левого предсердия во время систолы левого желудочка. Значительно реже это происходит при удлинении хорд или слабости хордального аппарата.
Для вторичного ПМК наиболее характерным морфологическим изменением является местное фиброэластическое утолщение нижней поверхности пролабируемой створки при гистологической сохранности внутренних ее слоев. Как при первичном, так и при вторичном ПМК задняя створка поражается чаще, чем передняя.
Морфологической основой первичного ПМК является процесс миксоматозной дегенерации (МД) митральных створок. МД представляет собой генетически обусловленный процесс разрушения и утраты нормальной архитектоники фибриллярных коллагеновых и эластических структур соединительной ткани с накоплением кислых мукополисахаридов без признаков воспаления. В основе развития МД лежит наследственный биохимический дефект синтеза коллагена III типа, снижение уровня молекулярной организации коллагеновых волокон.
Поражение преимущественно затрагивает фиброзный слой, выполняющий роль "соединительнотканного скелета" митральной створки, отмечается его истончение и прерывистость с одновременным утолщением рыхлого спонгиозного слоя, что приводит к снижению механической прочности створок.
Макроскопически миксоматозно измененные митральные створки выглядят рыхлыми, увеличенными, избыточными, края их закручены, фестоны провисают в полость левого предсердия.
В ряде случаев МД протекает с одновременным поражением других соединительнотканных структур сердца (растяжение и разрыв сухожильных хорд, расширение митрального кольца и корня аорты, поражение аортального и трикуспидального клапанов).
Миопатия Дюшенна: патогенез Дистрофин - составная часть большого дистрофин-гликопротеидного комплекса, состоящего из многих белков и связывающего внутриклеточный актин с ламинином внеклеточного матрикса ( рис. 383.1 ). Для понимания патогенеза миопатии компоненты этого комплекса можно разделить на 3 группы.
Первая группа включает в себя дистрофин, а также альфа- и бета- дистрогликаны . Дистрофин N-концом связан с F-актином, а карбоксильным концом - с бета-дистрогликаном. В свою очередь, бета-дистрогликан связывается с внеклеточным гликопротеидом альфа-дистрогликаном. В базальной мембране альфа-дистрогликан связан с ламинином альфа2.
Вторая группа объединяет четыре саркогликана : альфа-саркогликан (прежнее название "адгалин"), бета-саркогликан (прежнее название "A3b"), гамма-саркогликан и дельта-саркогликан.
В третью группу входит ламинин - компонент базальной мембраны; ламинин скелетных мышц называют ламинином-2. Молекула ламинина имеет гетеротримерную крестовидную структуру с одной тяжелой альфа-цепью и двумя легкими цепями - бета1 и гамма1. Альфа-цепь ламинина скелетных мышц называют ламинином альфа2. Функции отдельных компонентов этого комплекса еще не вполне изучены, но в целом он, видимо, играет роль в укреплении сарколеммы .
Недостаточность одного из компонентов дистрофин-гликопротеидного комплекса ведет к утрате и других его составных частей. Так, недостаточность дистрофина (при миопатии Дюшенна) или альфа-саркогликана (при одной из форм тазово-плечевой миопатии ) ослабляет сарколемму , вызывает разрыв мембраны и далее целую цепь нарушений, завершающихся некрозом мышечных волокон.
Патогенез повреждения эндокарда и других органов при септическом Э. формируют в основном три взаимосвязанных патологических процесса: инфекционный, иммуновоспалительный и тромбообразования. Последнему при вторичном септическом Э. способствует наличие всех трех основных факторов тромбоза: активация свертывающей системы крови (характерная для любого сепсиса), повреждение эндокарда и сосудистых стенок воспалением и замедление потока крови в местах его завихрений на измененных структурах эндокарда. Инфекционно-токсическое повреждение створок клапанов начинается с момента фиксации на них микробов и состоит в формировании микродефектов или изъязвлений на створках, что сопровождается нейтрофильной инфильтрацией ткани створок и образованием тромбов над язвенными дефектами. Тромбы стабилизируют флору на створках, уменьшая или устраняя при этом бактериемию, но способствуя местному активному росту микробных колоний, т.е. увеличению массы инфекта на створках и прогрессированию в них воспалительного процесса. Прорастание колоний на поверхность тромботических масс вновь сопровождается бактериемией и повторными тромботическими наложениями, рыхлые массы которых становятся источниками септических эмболов в микроциркуляторное русло различных тканей (где формируются очаги инфекционного воспаления), а иногда также крупных тромбоэмболов, служащих причиной инфарктов разных органов.
С появлением циркулирующих иммунных комплексов инфекционное воспаление дополняется иммунокомплексным повреждением эндокарда и базальных мембран сосудов (в т.ч. клубочков почек, где обнаруживаются иммунокомплексные депозиты) с формированием картины генерализованного васкулита (часто по типу болезни Шенлейна — Геноха). При этом в поврежденных сосудистых стенках и створках клапанов клеточная реакция представлена их инфильтрацией лимфоцитами, макрофагами, нередко с образованием псевдогранулем; появляются дополнительные отложения фибрина и тромботических масс, причем множественные микротромбозы в сосудистом русле часто сопровождаются коагулопатией, характерной для синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Специфическим для подострого септического Э., хотя и встречающимся все реже, является образование в стенках сосудов микотических аневризм, разрыв которых может привести к кровотечениям. Иммуновоспалительное повреждение тканей может существенно превосходить инфекционное и быть причиной прогрессирования поражения эндокарда и внутренних органов на фоне успешной антибактериальной терапии, однако полная ликвидация инфекции обычно приводит к затуханию и иммуновоспалительного повреждения тканей.
Обусловленные васкулитом и микротромбозами нарушения микроциркуляции в разных органах сопровождаются ишемией их тканей и появлением очаговых некрозов, создающих предпосылки для образования вторичных септических очагов. В зависимости от преобладающего характера и локализации этих повреждений (в ц.н.с. и различных паренхиматозных органах) формируются соответствующие симптомокомплексы сосудистого поражения головного мозга или воспаления его оболочек, картина гепатита, очагового или диффузного гломерулонефрита, миокардита и т.д. В острой фазе повреждения органов отмечаются лихорадка, повышение в крови С-реактивного белка, СОЭ, серомукоида, при гепатите также билирубина, аминотрансфераз. Реакция органов системы мононуклеарных фагоцитов характеризуется их гиперфункцией и гиперплазией; часто отмечается увеличение селезенки. Индивидуальные различия в степени и соотношении инфекционного, иммуновоспалительного и тромботического процессов, а также преимущественной локализации повреждений в тех или иных органах обусловливает большое разнообразие внесердечных проявлений затяжного сепсиса при относительно однотипных признаках поражения клапанов сердца. В подавляющем большинстве случаев формируется (или усугубляется) недостаточность пораженных клапанов — у взрослых преимущественно аортального и митрального. Процесс деструкции створок может протекать очень быстро, что может, как и сопутствующий миокардит, стать причиной раннего развития сердечной недостаточности.
Отправлено: 23.03.08 06:43. Заголовок: Механизм развития бо..
Механизм развития болезни гепатита С (патогенез): После попадания в организм вирус проникает в печеночные клетки - гепатоциты, где происходит его размножение (репликация). Клетка, инфицированная вирусом, атакуется клетками иммунной системы, в результате чего развивается воспаление печени – гепатит. Процесс приобретает хронический характер, т.к. вирус в результате мутаций постоянно меняет свои антигенные свойства и как бы все время «ускользает» от иммунного ответа. Возникает процесс длительного персистирования вируса в клетках печени и крови. Гепатит приобретает хронический характер. Результатом любого хронического, длящегося годами, воспалительного процесса, паренхима печени (функциональная ткань) замещается фиброзной (склеротической) тканью. В печени, параллельно со склерозированием, идет процесс регенерации (восстановления) печеночных клеток с образованием псевдодолек. В итоге нормальная дольчатая структура печени замещается склерозом и псевдодольками. В итоге затрудняется кровоток по системе воротной вены, повышается давление в воротной вене. «Перерожденная» печень называется цирротической, а повышение давления крови в системе портальной вены – портальной гипертензией. Все эти явления развиваются очень медленно и латентно (скрыто). Поэтому, собственно, гепатит не дает никаких субъективных проявлений. И даже цирроз часто не проявляет себя никак, пока не произойдет декомпенсация функции печени или кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода. Это, как правило, главные причины смерти. Кроме того, на фоне хронического вирусного гепатита может развиваться первичный рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома).
Отправлено: 20.11.11 16:38. Заголовок: Новые аспекты патоге..
Новые аспекты патогенеза хронической венозной недостаточности и направленности действия оксирутинов C.Becker, JA.Zijistra
Хроническая венозная недостаточность (ХВН) — распространенное заболевание, регистрирующееся у 10—15% взрослого населения. Тем не менее его этиология выяснена не полностью. Современные исследования функций эндотелия указывают на главенствующую роль венул при ХВН. В нижних конечностях площадь поверхности венул, контактирующая с кровью, больше, чем во всех остальных венозных сосудах, вместе взятых. Эндотелиальные клетки благодаря их расположению на границе между кровью и другими тканями ответственны за поддержание сосудистого гомеостаза. Они регулируют прохождение содержимого плазмы и лейкоцитов из кровяного русла в интерстиций. Эти свойства эндотелия связывают с наличием специфических молекул (например, мембранных рецепторов, молекул адгезии, внутриклеточных ферментов) и особой конфигурацией цитоскелета. Кроме того, клеткам эндотелия присуща способность синтезировать различные вещества, регулирующие функции тромбоцитов (например, фактор, активирующий тромбоциты, простагландины), лейкоцитов (например, интерлейкин-1, интерлейкин-8, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) и гладкомышечных клеток (например, эндотелин, факторы роста). Воспалительные или другие патологические процессы во внутренней стенке венул активируют эндотелиальные клетки. Активированный эндотелий выделяет медиаторы воспаления, что ведет к притоку, адгезии и активации полиморфно-ядерных нейтрофилов и тромбоцитов. Если этот процесс становится хроническим, к поверхности эндотелия прикрепляются Т-лимфоциты и моноциты, которые высвобождают высокореактогенные радикалы, приводя в итоге к разрушению эндотелиального барьера венул. Контакт, возникающий между факторами свертывания плазмы и тканевым фактором, находящимся во внесосудистом пространстве, и особенно на перицитах расположенных рядом капилляров, может запускать внутрисосудистую коагуляцию. Общепринятыми методами лечения ХВН являются фармакотерапия и/или компрессионная терапия. Механический способ терапии, который эффективен только во время его применения, не влияет на значительно повышенную проницаемость эндотелия венул. Такой эффект может достигаться только с помощью фармакотерапии, при использовании препарата, который связывается с эндотелием воспаленных венул и обладает способностью подавлять или предотвращать воспаление, приводя к снижению проницаемости мелких сосудов и как следствие к уменьшению отеков.
Антиоксидантные свойства О-(b-гидроксиэтил)-рутозидов (далее по тексту ГР – гидроксирутозиды) — принято название "оксирутины" — нейтрализовать активированные формы кислорода продемонстрированы в эксперименте на изолированном сердце морских свинок. Добавление гидроксильных радикалов и гипохлористой кислоты приводило к зависимому от времени повышению проницаемости капилляров в перфузированном сердце. Этот эффект отчетливо ингибировался при внесении ГР (10 мкмоль) в перфузионную жидкость или при постоянном введении ГР (0,2 мг/мл) животным вместе с питьевой водой на протяжении 1 нед. В последующем исследовании анализировались антиоксидантные свойства пяти основных составляющих ГР: моно-, ди-, три- и тетра-ГР, а также три-гидроксиэтил кверцетина, являющегося агликоном три-ГР. Специально проведенные исследования показали, что данный эффект определяется способностью ГР-флавоноидов образовывать хелатный комплекс с железом. Способность хелатировать железо считается обязательным свойством любого вещества, обладающего нейтрализующей активностью в отношении свободных радикалов. Предполагается, что, связывая железо, такое вещество задерживается в месте образования радикалов. Наилучшими ингибиторами данной реакции были ГР-флавоноиды, обладавшие наибольшей способностью хелатировать железо (моно-ГР и три-гидроксиэтил кверцетин). Выраженные антиоксидантные свойства активных веществ ГР проявляются в защитном действии на проницаемость сосудов микроциркуляторного русла. Воздействия ГР на эндотелиальные клетки Положительное влияние ГР на барьерную функцию эндотелиальных клеток венул можно продемонстрировать in vitro с помощью недавно разработанной модели. Размещение сливающихся слоев очищенных эндотелиальных клеток венул на проницаемых фильтрах позволило количественно оценить различные стороны барьерной функции эндотелия. Добавление активированных нейтрофилов к сливающимся слоям эндотелиальных клеток венул приводило к трехкратному возрастанию гидропроводности, предположительно в результате вызванного окислением повреждения мембраны непосредственно ниже места адгезии нейтрофилов. Одновременное присутствие тромбоцитов, активированных тромбином, и активированных нейтрофилов приводило к 16-кратному увеличению гидропроводности. На рис. 1А показано открытие межклеточных щелей, индуцируемое выделением продуктов активации тромбоцитов и нейтрофилов. Добавление к этой экспериментальной системе ГР (50 мкмоль) предотвращало вызываемое окислением повреждение мембраны, открытие межклеточных щелей, индуцируемое тромбоцитами/нейтрофилами, и резкое повышение гидропроводности, создающееся в данных условиях. ГР обладали способностью оказывать защитное действие даже в том случае, когда непрерывность эндотелиального барьера уже была нарушена вследствие предшествующего влияния активированных клеток крови, и восстанавливали до нормы морфологию и гидропроводность. Этот эффект демонстрируется на рис. 1Б, где показан поврежденный слой эндотелия (приведенный на рис. 1А после добавления 50 мкмоль ГР). Воздействия ГР на активацию эндотелиальных клеток, вызываемую гипоксией, исследовались на перфузируемых пупочных венах человека. В условиях гипоксии наблюдалось возрастание адгезии нейтрофилов к клеткам венозного эндотелия. В нейтрофилах наблюдались морфологические изменения, такие как гофрированность поверхности или поляризированность формы, что свойственно состоянию активации; отмечена также секреция супероксидного аниона и лейкотриена В4. Добавление к венам, находящимся в условиях гипоксии, ГР отчетливо ингибировало адгезию нейтрофилов. Кроме того, ГР обладали способностью ингибировать активацию нейтрофилов, что установлено морфологически и по снижению продукции ими супероксидного аниона и лейкотриена В4. Положительная динамика ХВН, наблюдающаяся клинически при лечении ГР, является следствием способности этих препаратов ингибировать приток и активацию нейтрофилов активированным эндотелием. Аффинность ГР к эндотелию венул Аффинность ГР к своему органу-мишени (эндотелию венул) продемонстрирована в рандомизированном контролируемом исследовании, проводившемся в параллельно создававшихся группах пациентов, подвергавшихся хирургическому лечению по поводу варикоза большой подкожной вены. В этом исследовании с помощью лазерной сканирующей микроскопии оценивали естественную аутофлюоресценцию ГР. Вечером накануне операции и повторно за 2 ч перед хирургическим вмешательством 4 пациентам препарат вводили внутривенно в дозе 1500 мг; 4 другим пациентам препарат не применяли. Во время операции для исследования брали неповрежденную небольшую боковую ветвь данной вены. Анализ всех образцов проводили слепым методом. Интенсивность флюоресценции внутренней (эндотелиальной) стенки вен 4 пациентов, которым вводили ГР, была достоверно выше, чем у пациентов контрольной группы (в основной группе 80,9±2,7 единицы; в контрольной группе 49,4±7,2 единицы). У пациентов контрольной группы существенной вариации степени флюоресценции в стенке вены (от наружной к внутренней ее части) отмечено не было. В венах тех пациентов, которым вводили ГР, флюоресценция в области эндотелия была достоверно более выраженной, чем в наружной части (80,9±2,7 и 47,5±11,0 единиц соответственно). Эти результаты показывают, что ГР поступают в венозную стенку и проникают в субэндотелиальную область на глубину, составляющую примерно 20% от толщины стенки. Для того чтобы продемонстрировать, что применяемые ГР также способны достигать данного места действия и обладают способностью связываться с эндотелием вен, в исследованиях на крысах применялись ГР, меченные 14С. Исследовавшиеся дозы соответствовали диапазону тех доз, которые применяются пациентами при лечении ХВН. У 1-й группы животных с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика измеряли радиоактивность (подсчет бета-частиц) яремной вены и крови. У 2-й группы животных образцы яремных вен и артерий готовили для ауторадиографии. У 1-й группы животных ГР, меченные 14С, можно было обнаружить в крови и яремной вене. Установлено, что у различных животных всего через 1 ч ГР, меченных 14С, их содержание в крови составляет 100,9—111,3 ng-Eq/g исследуемой структуры. В яремных венах содержание ГР, меченных 14С, составляло 35,0—41,9 ng-Eq/g структуры. Как видно на рис. 2, у животных 2-й группы ГР, меченные 14С, определялись в различных слоях стенки сосудов. Таким образом, результаты этого исследования показывают, что применяемый внутрь ГР действительно способен проникать в венозную стенку. Его концентрация в венах была выше, чем в окружающих тканях. Кроме того, внутри вен наибольшая радиоактивность обнаруживалась в эндотелиальном слое — основном месте приложения действия препарата. Терапевтическая эффективность ГР при ХВН Как показано во многих двойных слепых плацебоконтролируемых клинических исследованиях, лечение ГР достоверно уменьшает время наполнения вен и чрескожное напряжение кислорода, улучшает венозный отток, веноартериолярный рефлекс и приводит к значительному уменьшению отеков. Дальнейшим клиническим доказательством фармакологических действий ГР на повышенную проницаемость эндотелия являются результаты двух клинических исследований, в которых у пациентов с ХВН, в качестве основного лечения получавших компрессионную терапию, дополнительно применялись ГР или плацебо. В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом многоцентровом исследовании, проводившемся в параллельно создаваемых группах у 133 женщин с ХВН II степени тяжести, удалось продемонстрировать, что у пациентов, получавших ГР, уже после 4 нед лечения уменьшение отеков нижних конечностей было более выраженным. Через 12 нед лечения среднее изменение объема нижних конечностей (в сравнении с исходным значением) составило в группе пациентов, у которых применялись эластичные чулки и ГР, – 64 мл, а в группе пациентов, у которых применялись эластичные чулки и плацебо, – 33 мл. Полученный результат свидетельствует о том, что оба вида лечения вносят одинаковый вклад в суммарный терапевтический эффект в отношении уменьшения отеков (эффект применения чулок: – 33 мл, эффект ГР: – 31 мл). Использование компрессирующих чулок показало, что четкое уменьшение отеков длилось ровно столько времени, сколько носились чулки; по окончании этого лечения объем нижних конечностей вновь увеличивался. Применение же ГР продемонстрировало, что вследствие влияния на проницаемость сосудов системы микроциркуляции отмечался существенный эффект последействия, сохранявшийся к 15 и 18 нед исследования. Во втором исследовании пациенты с ХВН использовали эластичные чулки в течение как минимум 6 мес перед началом лечения и продолжали их носить в ходе проводившейся терапии. Эффективность лечения оценивалась по изменению ТкрО2 и времени наполнения вен. В той группе, где вместе с ношением чулок применялся ГР, достоверное увеличение ТкрО2 отмечено через 2 и 4 нед лечения (p=0,0001). У пациентов же, принимавших во время ношения чулок плацебо, значения этого показателя не изменились. Сходный результат получен при оценке показателей рефлекторной световой реографии: применение ГР сопровождалось достоверным уменьшением времени наполнения через 2 и 4 нед лечения (p=0,0001). Таким образом, после лечения ГР функция вен, так же как и состояние микроциркуляции, улучшилась, несмотря на то, что у пациентов предварительно с помощью эластичных чулок была достигнута хорошая компенсация венозных нарушений. Заключение Последние данные привели к созданию новой гипотезы патогенеза ХВН. Предполагается, что основную роль играют воспалительные или другие патологические процессы во внутренней стенке венул, что в свою очередь приводит к активации эндотелия. В соответствии с данной гипотезой большее значение придается целесообразности применения таких лекарственных средств, которые связываются с эндотелием венул и способны противодействовать воспалению или предотвращать его развитие. Этим требованиям удовлетворяют ГP. В различных исследованиях, проведенных как in vitro, так и in vivo, установлено, что ГР обладают высокой аффинностью к эндотелию вен и способны защищать венозную стенку от повреждений мембран, вызываемых окислением. Данные об эффективности, полученные в клинических исследованиях, показывают, что ГР уменьшают проницаемость сосудов микроциркуляторного русла у пациентов с ХВН, приводя к уменьшению отеков. Отмечено, что ГР, применяемые вместе с компрессирующими чулками, достоверно улучшают функцию вен и обладают отчетливым эффектом последействия, который длится более 6 нед. Таким образом, результаты доклинических и клинических исследований обосновывают вывод о том, ГР пoкaзaны для профилактики ХВН у пациентов с семейной предрасположенностью и в начальной стадии этого заболевания. На более выраженных стадиях ХВН ГР показаны для совместного применения с компрессионной терапией.
Отправлено: 21.10.12 10:17. Заголовок: Независимо от того, ..
Независимо от того, обусловлена ли стресс-реакция экзогенным или эндогенным фактором, можно выделить несколько механизмов, способствующих развития ИБС.
Первый патогенетическим механизмом такого рода является стрессорная гиперхолестеринемия и гиперлипидемия, вызываемые чрезмерным усилением первоначального адаптивного липотропного эффекта стресса.
Установлено что у людей, профессия которых требует постоянных эмоциональных напряжений, частота развития атеросклероза коронарных сосудов, ИБС и обусловленного этой болезнью ИМ особенно высока (Барац С . С. ,Мельникова З. М., Гольдберг В. А.). Соответственно, главным механизмом, через который стресс может потенцировать развитие атеросклероза, обычно считают стрессорную липемию, в частности гиперхолестеринемию (Блюгер А .Ф. ,Шустер Е. Л. ,Канцеров И. Х. ,Розенштейн Д. Н. ,и др.),способствующую отложению холестерина в стенках сосудов.
Однако, установленный нами факт значительной стрессорнной активации перекисного окисления липидов в стенке аорты (Меерсон Ф. З. ,Каган В. Е.) дает основание считать, что наряду с гиперхолестеринемией важную роль в развитии стрессорных повреждений сосудистого русла играет прямое повреждение сосудистой стенки перекисями липидов. Известна экспериментальная модель перекисного повреждения сосудов, называемая обычно перекисным атеросклерозом и вызываемая безантиоксидантной диетой, обогащенной перекисями липидов. Развивающееся при этом повреждение сосудистой стенки имеет в основе своей разрушение перекисями липидов эластического каркаса сосудов с последующим развитием кальциеноза и липоидоза.
Второй патогенетический механизм, за счет которого стресс может потенцировать развитие ИБС, состоит в первичном стрессорном повреждении миокарда, т.е. в реализации патогенетической цепи. Во-первых, в возникновении тех случаев так называемой ишемической болезни, при которых не обнаруживается стенозирования коронарных сосудов, и, во-вторых, в прогрессировании ИМ - основного заболевания ишемического происхождения, при котом вызванный инфарктом ЭБС может быть важным фактором повреждения неишемизированных отделов сердца, что демаркационная линия между зоной некроза и неповрежденным ишемией миокардом является весьма резкой. В связи с этим надо считаться с возможностью,что повреждения неишемизированной зоны могут быть по существу своему не только ишемическими, но также стрессорными.
Постинфарктных повреждени ДНК неишемизированной зоны миокарда, так, в 7 из 10 случаев наблюдалась картина повреждения ДНК, типичная для действия большинства ДНК-повреждающих агентов и сходная с таковой, обнаруженной нами при стрессе (Меерсон Ф. З. , Васильев В. К.).
Объясняется более интенсивной фрагментацией ДНК, обусловленной высокой концентрацией свободных радикалов - продуктов распада гидроперекисей липидов; нуклеазную деградацию ДНК в этот период (сутки после инфаркта), классическим примером которого является радиационное повреждение, может выражаться не только в появлении разрывов и как следствие в снижении молекулярной массы ДНК, но и в появлении ДНК-белковых и ДНК-ДНК сшивов (Андрианов В. Т. , Рябченко Н. И.).
Третий патогенетический механизм состоит в том, что сильный адренергический компонент стресс-реакции может приводить к спазму гладкой мускулатуры анатомически неизменных коронарных артерий, этот достаточно стойкий спазм становится причиной вторичного ишемичкского повреждения миокарда. Важно отметить, что в организме людей, больных ИБС, спазм коронарных сосудов является реальным доказанным фактом. Роль этого звена в патогенезе ИБС стала очевидной в результате широкого внедрения коронарографии. Число таких больных, по данным различных авторов, может достигать 10-15% (Giorlin) и даже 25% (Рабкин И. Х. ,и др.) от общего числа людей, страдающих ИБС.
Четвертый патогенетический механизм, через который стресс может потенцировать или вызывать ишемические повреждения состоит в том, что катехоламины активируют процесс свертывания крови и при определенных условиях могут способствовать образованию тромбозов (Haft J .I. et al.). Следствием возникающего при этом процессе агрегатиция тромбоцитов является выброс из кровяных пластинок мощных вазоактивных веществ - PTG2, тромбоксана А2, которые заведомо усиливают спазм и увеличивают время его продолжительности (Ellis E. F. , Oliva P. B.). Гормоны коры надпочечников, участвующие наряду с катехоламинами в формировании стресс-реакции, также влияют на реологические свойства крови - сокращают время свертывания, уменшают фибрилическую активность (Вацек М. и др.).
Пятый механизм, через который реализуется роль стресса в патогенезе ишемических и вообще гипоксических повреждений, был выявлен в опытах и состоит в том, что длительная стресс-реакция снижает резистентность сердца к гипоксии и ишемии миокарда предсердий и миокарда желудочков и, таким образом, постстрессорное снижение резистентности сердца к гипоксии оказывается одним из факторов, потенцирующих его ишемичекое повреждение (Мациевский Д. Д .).
Шестой механизм стресс-реакции, который может потенцировать ишемические повреждение сердца, состоит в адренергической мобилизации его сократительной функции. В сочетании с регуляторно детерминированным повышением сопротивления сосудистого русла это создает значительную нагрузку на сердце и может существенно потенцировать ишемическое повреждение не только при спазме или тромбозе, но и при простом стенозировании коронарных сосудов атеросклеротическим прцессом.
Седьмой патогенетический механизм, за счет которого стресс способствует нарушению крообращения при ИМ, состоит в том, что под влиянием стрессовых воздействий и тяжелого эмоционального или болевого фактора может возникать значительное снижение тонуса емкостных сосудов и, следовательно, патологическое депонирование в них крови, уменьшение возврата крови к сердцу и уменьшение ее циркулирующуй массы. Это в свою очередь может способствовать падению минутного объема сердца, артериального кровотока и коронарного кровотока, кардиогенный шок при ИМ, играет важную роль в своевременном возврате крови из портального русла в большой круг крообращения и предупреждение артериальной гиповолемии (Островский А. Г.).
Восьмой патогенетический механизм стресс-реакции, - гипервентиляция, которая закономерно влечет за собой увеличение напряжения кислорода в крови и гипокапнический алкалоз. Эти сдвиги в свою очередь уменшают коронарный кровоток (Rowe G. G. et al.).
При этом снижение концентрации в крови водорода при алкалозе вызывает повышение тонуса коронарных артерий, поскольку при этом увеличивается доступность для ионов Са2+ связывания тропонина в миофибриллярном аппарате мышечных клеток сосудов с последующим контрактурным их сокращением (Fleckenstein A. et al.). Действительно, клинико-физиологические исследования показали, что гипервентиляция и сопровождающий ее гипокапнический алкалоз у больных ИБС приводит к уменшению коронарного кровотока на 15% (Naill W. A.), появлению приступов стенокардии (Groves B. M. et al.).
Литература:
1. Воронцова Е. Я., Пшенникова М. Г., Меерсон Ф. З. Влияние стресса на растяжимость.
2. Меерсон Ф. З. , Шимкович М. В. , Хорунжий В. А. Влияние длительного и короткого стрессорного водействия на резистентность сердца к гипоксии.
3. Уголев А. А., Голубева Л. Ю. , Меерсон Ф. З. Предупреждение стрессорных повреждений сердца с помощью предварительной адаптации к высокой гипоксии.
Патогенез (что происходит?) во время аритмогенной дисплазии правого желудочка:
Велась полемика по поводу возможной ассоциации синдрома Бругада и АДПЖ. Некоторые исследователи полагали, что это разные формы одного заболевания. Однако ни электрокардиография (ЭКГ), ни магнитно-резонансная томография (МРТ), ни ангиографические находки при АДПЖ не встречаются при синдроме Бругада. И в последние годы генетические исследования указали на разные гены, ответственные за эти два заболевания. На основании семейного анамнеза и проведения ДНК-диагностики возможна верификация диагноза.
В последнее время разработана теория, которая попыталась объяснить причины развития АДПЖ. Она основана на идее об апоптозе, т.е. запрограммированной клеточной смерти при АДПЖ вследствие нарушений кальциевого гомеостаза и межклеточных контактов.Доказательством наличия апоптоза была иммуногистохимическая идентификация апоптозных клеток в миокарде младенца с болезнью Уля. Похожие результаты были получены и при эндомиокардиальной биопсии пациентов с АДПЖ.
Морфологические изменения при АДПЖ обычно начинаются с замещения жировой тканью субэпикардиальной части ПЖ или интрамуральных включений с распространением на эндокард с фиброжировым перерождением кардиомиоцитов и истончением стенки. Наиболее часто при АДПЖ поражается выходной тракт ПЖ, верхушка и инфундибулум. Эти три области формируют «треугольник дисплазии». Однако небольшая часть жировой ткани в эпикардиальном слое и в миокарде ПЖ присутствует в норме. При исследовании 140 аутопсийных образцов с отсутствием структурного заболевания сердца в 50% случаев жировая ткань присутствовала в миокарде ПЖ и ее процент увеличивался с возрастом. Вследствие этого гистологический диагноз АДПЖ может быть затруднен в пограничных случаях. С целью предотвращения гипердиагностики АДПЖ были предложены гистологические критерии АДПЖ, к которым было отнесено наличие более 3% фиброзной ткани и более 40% жировой ткани в миокарде ПЖ.
Наибольшую ценность для гистологического диагноза имеет наличие миокардиального фиброза, как маркера данного заболевания. По разным данным, при АДПЖ вовлечение в патологический процесс ЛЖ происходит в 40–76% случаев. В случае вовлечения ЛЖ фиброзно-жировое замещение происходит как в свободной стенке, так и в области межжелудочковой перегородки. Иногда наблюдается диффузное, а наиболее часто – локальное замещение в заднесептальной и заднелатеральной областях.
Редко жировые включения при АДПЖ могут находиться в области межжелудочковой перегородки или в правом предсердии. На основании гистоморфометрического анализа 70 аутопсийных образцов миокарда ПЖ от лиц, умерших внезапно в возрасте 17-56 лет, был сделан вывод об отсутствии явной корреляции между средней тяжести липоматозом без других морфологических изменений и ВСС.
Все даты в формате GMT
2 час. Хитов сегодня: 17
Права: смайлы да, картинки да, шрифты да, голосования нет
аватары да, автозамена ссылок вкл, премодерация откл, правка нет
- участник сейчас на форуме
- участник вне форума